Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaLa suddetta percentuale di manoscritti è stata respinta negli ultimi 12 mesi.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via email.Torna a Diari » Journal of Experimental Pharmacology » Volume 12L'alfa-mangostina migliora l'ipertrofia cardiaca e la fibrosi e i parametri biochimici associati in una dieta ricca di grassi/alto contenuto di glucosio e ratti diabetici di tipo 2 indotti da streptozotocina a basse dosiAutori Soetikno V , Murwantara A, Andini P, Charlie F, Lazarus G , Louisa M , Arozal WPubblicato il 28 gennaio 2020 Volume 2020:12 Pagine 27—38DOI https://doi.org/10.2147/JEP.S233111Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Professor Bal LokeshwarVivian Soetikno,1 Andriyani Murwantara,2 Prisma Andini,2 Fabrian Charlie,2 Gilbert Lazarus,3 Melva Louisa,1 Wawaimuli Arozal1 1Dipartimento di Farmacologia e Terapeutica, Facoltà di Medicina, Universitas Indonesia, Jakarta, 10430, Indonesia;2Corso di Laurea, Facoltà di Medicina, Universitas Indonesia, Jakarta 10430, Indonesia;3Corso di laurea, Facoltà di Medicina, Universitas Indonesia, Jakarta 10430, Indonesia Corrispondenza: Vivian Soetikno Tel +62 21 31930481 Email [email protected] Scopo: Lo scopo del presente studio era di analizzare l'effetto dell'alfa-mangostina sull'ipertrofia cardiaca e sulla fibrosi e parametri biochimici in una dieta ricca di grassi/ad alto contenuto di glucosio e ratti diabetici di tipo 2 indotti da iniezione di streptozotocina a basse dosi (HF/HG/STZ).Metodi: Il diabete è stato indotto nei ratti Wistar maschi somministrando una combinazione di dieta ricca di grassi/glucosio (HF/HG) per 3 settimane e seguita da un'iniezione intraperitoneale di streptozotocina a basse dosi (STZ; 35 mg/kg) alla settimana- 3 e la dieta HF/HG è stata continuata fino a 8 settimane.I ratti diabetici sono stati quindi divisi in quattro gruppi (ciascuno, n=6): gruppo diabetico non trattato (HF/HG/STZ);gruppo diabetico trattato con metformina 200 mg/kg/die (HF/HG/STZ+metformina);gruppo diabetico trattato con alfa-mangostina 100 mg/kg/die (HF/HG/STZ+AM100);e il gruppo diabetico trattati con alfa-mangostina 200 mg/kg/die (HF/HG/STZ+AM200) e tutti sono stati somministrati mediante sonda gastrica per 8 settimane.Abbiamo anche incluso un gruppo di controllo (C) trattato con AM200 (C+AM200).Il ruolo dell'alfa-mangostina è stato valutato attraverso il suo effetto sui livelli di glucosio nel sangue, HOMA-IR, pressione sanguigna, peso corporeo, citochine pro-infiammatorie nel tessuto cardiaco, aminotransferasi sieriche (ALT e AST), profili lipidici (colesterolo e trigliceridi), azoto ureico (BUN), acido urico, ipertrofia cardiaca e fibrosi.RISULTATI: I ratti diabetici trattati con alfa-mangostina in entrambe le dosi per 8 settimane hanno mostrato una diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue, HOMA-IR e pressione sanguigna.Il trattamento con alfa-mangostina ha anche impedito i cambiamenti indotti da HF/HG/STZ nelle attività di ALT, AST, BUN, acido urico, profili lipidici e citochine pro-infiammatorie, che erano paragonabili al farmaco standard metformina, mentre l'alfa-mangostina lo ha fatto non mostrano effetti significativi sui ratti di controllo (p> 0,05).L'ipertrofia cardiaca e la fibrosi sono state attenuate anche nei ratti diabetici trattati con alfa-mangostina in entrambe le dosi.Conclusione: questi dati suggeriscono che la somministrazione di alfa-mangostina può attenuare efficacemente l'alterazione indotta dal diabete nell'ipertrofia cardiaca e nella fibrosi, nonché i parametri biochimici nei ratti HF/HG/STZ.Parole chiave: insulino-resistenza, diabete mellito, iperinsulinemia, iperglicemia, cardiomiopatia, grassi alimentariIl diabete mellito di tipo 2 (DM2) è una malattia metabolica non trasmissibile caratterizzata da insulino-resistenza e distruzione delle cellule beta pancreatiche che alla fine causa iperglicemia.1,2 L'iperglicemia cronica causata da diabete non controllato causerà complicazioni microvascolari e macrovascolari che alla fine causeranno danno d'organo, specialmente nel sistema cardiovascolare.3 Oltre all'iperglicemia, nello sviluppo di complicanze cardiovascolari nel diabete sono coinvolti anche molti altri fattori come dislipidemia, iperuricemia e aumento delle transaminasi sieriche.4-6 La fisiopatologia di un'aumentata complicanza cardiovascolare nel diabete include (1) i pazienti con diabete hanno un'alta incidenza di malattia coronarica e lesioni aterosclerotiche in giovane età;(2) l'ipertensione si verifica spesso nei pazienti con diabete di tipo 1 e 2;e (3) il diabete può causare alterazioni patologiche del miocardio, che viene spesso definita cardiomiopatia diabetica, che è indipendente dall'ipertensione e dall'aterosclerosi coronarica.7,8 Ad oggi, la cardiomiopatia diabetica è diventata una delle ragioni principali dell'aumento della morbilità e della mortalità nei pazienti diabetici.Il controllo dei livelli di glucosio nel sangue nei pazienti diabetici è molto importante, considerando che ciò può prevenire le complicanze del diabete.I cambiamenti nello stile di vita e la dieta sono passi iniziali molto importanti per controllare i livelli di glucosio nel sangue.9 Inoltre, i farmaci convenzionali possono anche controllare i livelli di glucosio nel sangue, ma gli effetti collaterali che a volte inducono i pazienti a interrompere il trattamento hanno attirato l'attenzione per sviluppare trattamenti più sicuri a base di piante medicinali. 10Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), i farmaci derivati ​​dalle piante sono molto efficaci nella gestione del diabete e raramente causano effetti collaterali, oltre al basso costo rispetto ai farmaci convenzionali.11 Secondo quanto dichiarato dall'OMS, nel 1998 il ministro indonesiano of Health ha anche rilasciato una dichiarazione "Ritorno alla natura ha utilizzato la medicina tradizionale indonesiana" per superare i problemi causati dal diabete ed è stata stipulata nei centri per lo sviluppo e l'applicazione della medicina tradizionale.12 In questo contesto, la pianta medicinale Garcinia mangostana, comunemente nota come mangostano, è un albero tropicale a crescita lenta e si trova comunemente in paesi tropicali come Indonesia, India, Thailandia e Myanmar.Il pericarpo del mangostano è stato utilizzato in Indonesia come agente ipocolesterolemizzante e abbiamo osservato che il composto attivo del pericarpo del mangostano (alfa-mangostina) ha attività antitumorali e antifibrotiche.13,14 Inoltre, l'alfa-mangostina è anche noto per hanno attività antiossidante, antinfiammatoria, ipoallergenica e antimicotica.15,16 Tuttavia, al meglio delle nostre conoscenze, non è ancora noto se l'alfa-mangostina possa prevenire l'ipertrofia cardiaca e la fibrosi dovute al diabete.Pertanto, lo scopo di questo studio era di valutare i possibili effetti protettivi dell'alfa-mangostina sull'ipertrofia cardiaca e sulla fibrosi ei parametri biochimici associati nei ratti con T2DM indotto da streptozotocina ad alto contenuto di grassi/alto glucosio e basso dosaggio.L'alfa-mangostina è stata acquistata da Aktin Chemicals, Inc., Chengdu, Cina (lotto n. AM-170622 e purezza ≥98% con metodo HPLC).La streptozotocina è stata acquistata da Santa Cruz, USA (catalogo n. sc-200719A).Tutti gli altri prodotti chimici e solventi erano di grado analitico e acquistati da Sigma-Aldrich, Indonesia.Ratti Wistar maschi, di peso corporeo da 150 a 250 g, sono stati acquistati dal Laboratory Animal Center di Litbangkes, Indonesia e sono stati alloggiati in gabbie di polipropilene in una stanza mantenuta a 23 ± 2°C con un ciclo luce-buio di 12 ore.Gli studi sugli animali sono stati condotti secondo i regolamenti del Comitato etico dell'Istituto di studi sugli animali approvati dalla Facoltà di Medicina dell'Universitas Indonesia (autorizzazione etica n. 0084/UN2.F1/ETIK/2018) e sono stati compiuti tutti gli sforzi per ridurre al minimo la sofferenza.La dieta ricca di grassi (HF) (TestDiet, 58V8 rat chow, Richmond, USA) contenente il 46,1% in peso di grassi, il 35,8% in peso di carboidrati e il 18,1% in peso di proteine, con un'energia totale di 4,60 kcal/g insieme al 20% di alto contenuto di grassi l'acqua potabile di glucosio (HG) è stata somministrata per via orale agli animali per 3 settimane per indurre il diabete mellito di tipo 2.Dopo 3 settimane di manipolazione dietetica, gli animali sono stati iniettati per via intraperitoneale con streptozotocina a basso dosaggio (STZ) (35 mg/kg), preparata al momento mediante STZ dissolvente in tampone citrato 0,01 M, pH 4,5.I livelli di glucosio nel sangue a digiuno sono stati misurati in 72 ore dopo la somministrazione di STZ e sono stati inclusi nello studio quei ratti con una concentrazione di glucosio nel sangue a digiuno ≥250 mg/dL.L'iniezione di STZ può essere ripetuta una volta con una metà della dose iniziale, se il livello di glucosio nel sangue non ha raggiunto l'obiettivo.Successivamente, gli animali sono stati nutriti con HF e HG per altre 8 settimane.Durante l'esperimento, gli animali sono stati pesati settimanalmente e la glicemia post-prandiale è stata misurata utilizzando Glucometer 4 Accu-check, CA.Un totale di 36 animali sono stati divisi in sei gruppi di sei animali ciascuno.Gruppo I, controllo normale (ha ricevuto 0,5 ml di acqua distillata);Gruppo II, controllo normale ha ricevuto alfa-mangostina (200 mg/kg/giorno) disciolta in 1 ml di olio di mais per 8 settimane mediante sonda gastrica;Gruppo III, animali diabetici di tipo 2 non trattati;Gruppo IV, animali diabetici di tipo 2 hanno ricevuto metformina (200 mg/kg/giorno) disciolta in 1 ml di carbossimetilcellulosa allo 0,5% per 8 settimane mediante sonda gastrica;Gruppo V, animali diabetici di tipo 2 hanno ricevuto alfa-mangostina (100 mg/kg/giorno) disciolta in 1 ml di olio di mais per 8 settimane mediante sonda gastrica;Gruppo VI, animali diabetici di tipo 2 hanno ricevuto alfa-mangostina (200 mg/kg/giorno) disciolta in 1 ml di olio di mais per 8 settimane mediante sonda gastrica.Al termine del periodo sperimentale (11 settimane), gli animali sono stati lasciati a digiuno per una notte (12 h), anestetizzati con ketamina/xilazina 0,15 mL/100 g di peso corporeo, ip ed eutanasia mediante lussazione cervicale.Il sangue è stato raccolto e il siero è stato prelevato utilizzando provette, quindi centrifugato a 1000 g, 10 min, 4°C e utilizzato per analisi biochimiche.Il glucosio sierico, il colesterolo totale, i trigliceridi, l'acido urico, la creatinina, l'alanina aminotransferasi (ALT), l'aspartato aminotransferasi (AST) sono stati misurati utilizzando il rispettivo kit diagnostico spettrofotometrico ottenuto da Biosino Biotechnology Company Ltd. (Pechino, PR Cina).Anche la creatina chinasi sierica-muscolo cerebrale (CK-MB) e la lattato deidrogenasi (LDH) sono stati esaminati utilizzando un kit di DiaSys Diagnostic Systems GmbH (Holzheim, Germania) e letti utilizzando uno spettrofotometro UV/VIS (PerkinElmer).L'insulina è stata misurata con il kit ELISA specifico per il ratto (Mercodia, Uppsala, Svezia; Linco Research, St Charles, MO, USA).L'indice HOMA (valutazione del modello di omeostasi-insulino-resistenza) è stato determinato utilizzando la glicemia allo stato stazionario e le concentrazioni di insulina ed è stato calcolato come segue: HOMA-IR = glicemia (mM) x insulina (μU/L)/22.5.17 L'analisi spettrofotometrica è stata eseguita utilizzando un UV-Vis Optizen.La pressione sanguigna è stata misurata con il metodo indiretto della cuffia della coda utilizzando il sistema di pressione sanguigna non invasivo CODA (metodo della cuffia della coda, Kent Scientific Corporation).Sono state considerate valide tre misurazioni consecutive della pressione sanguigna, che presentavano una differenza inferiore a 5 mmHg.Tali misurazioni sono state mediate e le loro medie sono state prese come valori di pressione sanguigna in ogni momento.I campioni di tessuto cardiaco sono stati fissati con paraformaldeide al 4% per 24 ore, quindi incorporati in paraffina e sezionati in campioni spessi 4 μm.Il cuore è stato quindi esaminato istopatologicamente mediante microscopia ottica utilizzando due diverse colorazioni, vale a dire ematossilina ed eosina (H&E) e tricromo di Masson per analizzare la fibrosi.L'RNA totale è stato estratto dal tessuto cardiaco utilizzando il kit High Pure RNA Isolation (Roche Applied Science, Penzberg, Germania) e le concentrazioni di RNA sono state determinate mediante spettrofotometria UV a una lunghezza d'onda di 260 nm.Un totale di 1 μg di RNA di ciascun campione è stato trascritto inversamente utilizzando il kit di sintesi del cDNA del primo filamento Trascrittore (Roche Applied Science).La PCR in tempo reale è stata eseguita utilizzando lo strumento Light Cycler con lo strumento LightCycler® 480 (Roche Applied Science) con FastStart Essential DNA Green Master Mix (Roche Life Science).I risultati di questo studio sono stati normalizzati al gene housekeeping β-actina.Le sequenze di primer utilizzate in questo studio sono elencate come segue: TNF-α (F): 5'-TCT ACT CCC AGG TTC TCT TCA-3';(R): 5'-CTC CTG GTA TGA AAT GGC AAA TC-3', e β-actina (F): 5'-GCT GGa AGG TGG ACA GCG A-3';(R): 5'-GGC ATC GTG ATG GAC TCC G-3'.La condizione di amplificazione della PCR era la seguente (in un volume totale di 20 μL): denaturazione iniziale 95°C, 10 min;denaturazione 95°C, 30 sec;ricottura del primer 57°C, 1 min;estensione 72°C, 1 min;e 40 cicli.I dati qPCR vengono analizzati utilizzando il doppio delta Ct secondo il metodo Livak.18Per analizzare l'effetto dell'alfa-mangostina sulle citochine cardiache e MCP-1 nei ratti T2DM indotti da HF/HG/STZ, kit sandwich-ELISA per MCP-1 (catalogo Elabscience #E-EL-R0633, USA) e sandwich-ELISA kit per IL-1β e IL-6 (catalogo Elabscience n. E-EL-R0012 e n. E-EL-R0015, USA) sono stati eseguiti secondo le istruzioni dei produttori.I risultati sono stati espressi come media ± DS.L'ANOVA unidirezionale è stata utilizzata per confronti di più gruppi e il test di Tukey è stato utilizzato per l'analisi post-hoc.Le differenze con p<0,05 sono state considerate significative.Come mostrato nella Tabella 1, il peso corporeo medio del gruppo diabetico indotto da HF/HG/STZ era inferiore rispetto agli altri gruppi.La somministrazione di alfa-mangostina non ha influenzato il peso corporeo del gruppo di controllo.Tuttavia, l'alfa-mangostina in entrambe le dosi e la somministrazione di metformina hanno soppresso una riduzione del peso corporeo all'interno dei gruppi diabetici, sebbene questo effetto non fosse significativamente diverso tra i gruppi.Il rapporto LVW-to-BW nel gruppo diabetico indotto da HF/HG/STZ era significativamente superiore a quello del controllo e del controllo trattati con gruppi alfa-mangostina.L'alfa-mangostina in entrambe le dosi e la somministrazione di metformina hanno impedito completamente l'aumento del rapporto LVW-to-BW indotto da HF/HG/STZ.Abbiamo anche dimostrato che la somministrazione di alfa-mangostina in entrambe le dosi e metformina è stata in grado di prevenire un aumento della pressione sanguigna indotto da HF/HG/STZ.Per valutare la resistenza e la sensibilità all'insulina, abbiamo utilizzato il modello di valutazione dell'omeostasi-IR (HOMA-IR).Come dimostrato nella Tabella 1, alla fine del periodo sperimentale, il livello di HOMA-IR era significativamente più alto nel gruppo HF/HG/STZ rispetto a quelli del gruppo di controllo e di controllo trattato con alfa-mangostina.La somministrazione di metformina e alfa-mangostina in entrambe le dosi potrebbe aumentare la sensibilità all'insulina come mostrato nella diminuzione di HOMA-IR, in modo significativo rispetto a quella del gruppo HF/HG/STZ, che ha dimostrato che l'alfa-mangostina può migliorare la sensibilità all'insulina.I ratti diabetici indotti da HF/HG/STZ hanno mostrato un aumento significativo della glicemia a digiuno rispetto ai gruppi di controllo e di controllo trattati con alfa-mangostina.La somministrazione di alfa-mangostina a una dose di 100 e 200 mg/kg/die ha causato una diminuzione significativa dei livelli di glucosio plasmatico a digiuno rispetto al gruppo HF/HG/STZ verso livelli normali.Inoltre, la somministrazione di HF/HG/STZ porta a un danno cardiaco pronunciato che è stato mostrato da CK-MB e LDH sierici elevati rispetto a quello del controllo e del controllo trattato con i gruppi alfa-mangostina.La somministrazione di alfa-mangostina in entrambe le dosi e metformina potrebbe ridurre significativamente l'elevata CK-MB.Il livello di LDH è stato ridotto anche dalla somministrazione di alfa-mangostina e metformina a livelli quasi normali, sebbene non abbia raggiunto livelli significativi.Tabella 1 Peso corporeo, peso del ventricolo sinistro, rapporto LVW/BW e indice di sensibilità all'insulina dei ratti alla fine dell'esperimentoTabella 1 Peso corporeo, peso del ventricolo sinistro, rapporto LVW/BW e indice di sensibilità all'insulina dei ratti alla fine dell'esperimentoLa tabella 2 mostra le attività degli enzimi del danno delle cellule epatiche, ALT e AST nel fegato.Il gruppo HF/HG/STZ ha mostrato un aumento significativo di ALT e AST, rispettivamente di 5 volte e 2,2 volte, rispetto al gruppo di controllo, e queste alterazioni sembravano essere attenuate da metformina e alfa-mangostina in entrambe le dosi.Per valutare la funzione renale, abbiamo misurato BUN e acido urico nel siero.Sia il BUN che l'acido urico erano aumentati nel gruppo HF/HG/STZ rispetto al controllo e al gruppo di controllo trattato con alfa-mangostina.La metformina e l'alfa-mangostina sembravano ripristinare il test di funzionalità renale alterato nel siero.Tabella 2 Effetto dell'alfa-mangostina sul test di funzionalità epatica e sul test di funzionalità renale dei ratti alla fine delle 11 settimaneTabella 2 Effetto dell'alfa-mangostina sul test di funzionalità epatica e sul test di funzionalità renale dei ratti alla fine delle 11 settimaneCome mostrato nella Tabella 3, il colesterolo totale e i trigliceridi erano significativamente più alti nel gruppo HF/HG/STZ rispetto al gruppo di controllo e di controllo trattato con alfa-mangostina.Il colesterolo totale è aumentato di 1,47 volte, mentre i trigliceridi sono aumentati di 1,41 volte rispetto al gruppo di controllo.Anche il colesterolo totale e i trigliceridi erano aumentati rispettivamente di 1,4 e 1,2 volte, rispetto a quello del controllo trattato con alfa-mangostina.È interessante notare che la somministrazione di metformina ha abbassato il colesterolo totale del 13% e i trigliceridi del 25%, mentre la somministrazione di alfa-mangostina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (29–30%) e i trigliceridi (18–45%) alla dose di 100 mg /kg/giorno e 200 mg/kg/giorno, rispettivamente.Tabella 3 Effetto dell'alfa-mangostina sul plasma lipidico dei ratti alla fine delle 11 settimaneTabella 3 Effetto dell'alfa-mangostina sul plasma lipidico dei ratti alla fine delle 11 settimaneSuccessivamente abbiamo esaminato l'espressione di citochine proinfiammatorie, TNF-alfa, MCP-1, IL-6 e IL-1β nei tessuti cardiaci rispettivamente mediante analisi qRT-PCR ed ELISA.C'è stato un aumento di 3 volte di TNF-alfa (Figura 1A e B) e un aumento di 3,8 volte di MCP-1 (Figura 2A), un aumento di 2 volte di IL-Iβ e L-6 (Figura 2B e C ) l'espressione nel gruppo HF/HG/STZ e l'alfa-mangostina in entrambe le dosi hanno ridotto l'espressione del gene del TNF-alfa del 39,16–83,75%, mentre la somministrazione di metformina ha ridotto la sua espressione del 68,75%.Allo stesso modo, l'alfa-mangostina in entrambe le dosi e la somministrazione di metformina ha ridotto l'espressione proteica di MCP-1 rispettivamente del 68,9% e del 35%, ha ridotto l'espressione proteica di IL-1β rispettivamente del 50-58% e del 48% e IL- 6 rispettivamente del 28–44% e del 23%.Figura 1 Effetti dell'alfa-mangostina sull'espressione genica e proteica del TNF-α.(A) L'analisi PCR in tempo reale mostra che il T2DM indotto da HF/HG/STZ ha sovraregolato l'mRNA del TNF-α, che è stato sottoregolato dalla somministrazione di alfa-mangostina in entrambe le dosi e metformina.(B) L'analisi ELISA mostra che il T2DM indotto da HF/HG/STZ ha sovraregolato l'espressione della proteina TNF-α, che è stata sottoregolata dalla somministrazione di alfa-mangostina in entrambe le dosi e metformina.I dati sono presentati come media ± SD (n = 6) e sono stati analizzati utilizzando l'ANOVA unidirezionale seguita dall'analisi post-hoc di Tukey.I valori sono considerati significativamente diversi a p < 0,05.*p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto al controllo e al controllo trattati con alfa-mangostina.**p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto a HF/HG/STZ + metformina.#p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 100. ##p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 200.Figura 2 Effetti dell'alfa-mangostina sull'espressione proteica di MCP-1, IL-1β e IL-6.L'analisi ELISA mostra che il T2DM indotto da HF/HG/STZ ha sovraregolato l'espressione proteica (A) MCP-1, (B) IL-1β e (C) IL-6, che sono state sottoregolate dalla somministrazione di alfa-mangostina in entrambi dosi e metformina.I dati sono presentati come media ± SD (n = 6) e sono stati analizzati utilizzando l'ANOVA unidirezionale seguita dall'analisi post-hoc di Tukey.I valori sono considerati significativamente diversi a p < 0,05.*p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto al controllo e al controllo trattati con alfa-mangostina.**p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto a HF/HG/STZ + metformina.#p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 100. ##p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 200.Figura 1 Effetti dell'alfa-mangostina sull'espressione genica e proteica del TNF-α.(A) L'analisi PCR in tempo reale mostra che il T2DM indotto da HF/HG/STZ ha sovraregolato l'mRNA del TNF-α, che è stato sottoregolato dalla somministrazione di alfa-mangostina in entrambe le dosi e metformina.(B) L'analisi ELISA mostra che il T2DM indotto da HF/HG/STZ ha sovraregolato l'espressione della proteina TNF-α, che è stata sottoregolata dalla somministrazione di alfa-mangostina in entrambe le dosi e metformina.I dati sono presentati come media ± SD (n = 6) e sono stati analizzati utilizzando l'ANOVA unidirezionale seguita dall'analisi post-hoc di Tukey.I valori sono considerati significativamente diversi a p < 0,05.*p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto al controllo e al controllo trattati con alfa-mangostina.**p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto a HF/HG/STZ + metformina.#p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 100. ##p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 200.Figura 2 Effetti dell'alfa-mangostina sull'espressione proteica di MCP-1, IL-1β e IL-6.L'analisi ELISA mostra che il T2DM indotto da HF/HG/STZ ha sovraregolato l'espressione proteica (A) MCP-1, (B) IL-1β e (C) IL-6, che sono state sottoregolate dalla somministrazione di alfa-mangostina in entrambi dosi e metformina.I dati sono presentati come media ± SD (n = 6) e sono stati analizzati utilizzando l'ANOVA unidirezionale seguita dall'analisi post-hoc di Tukey.I valori sono considerati significativamente diversi a p < 0,05.*p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto al controllo e al controllo trattati con alfa-mangostina.**p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto a HF/HG/STZ + metformina.#p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 100. ##p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 200.La Figura 3A-F mostra i cardiomiociti eseguiti nella colorazione di ematossilina ed eosina.L'ipertrofia dei cardiomiociti, come indicato da un aumento del diametro trasversale medio dei miociti cardiaci, è stata osservata nel gruppo HF/HG/STZ (Figura 3C) rispetto a quella nel controllo (Figura 3A) e nel controllo trattato con alfa-mangostina (Figura 3B ) gruppi.Tuttavia, questo aumento è stato significativamente ridotto solo nell'alfa-mangostina alla dose di 100 mg/kg/giorno (Figura 3E e G).Sebbene la somministrazione di alfa-mangostina a una dose di 200 mg/kg/die e metformina sia stata in grado di ridurre l'ipertrofia cardiaca dovuta alla somministrazione di HF/HG/STZ rispetto al gruppo di controllo, questa differenza non ha raggiunto un risultato significativo (Figura 3D , F e G).Fibrosi estesa è stata osservata anche nel gruppo HF/HG/STZ (Figura 4C) rispetto al controllo e al controllo trattati con gruppi alfa-mangostina (Figura 4A e B), che apparentemente è migliorato con la somministrazione di metformina e alfa-mangostina (Figura 4D -F).Figura 3 Effetti dell'alfa-mangostina sui cambiamenti istopatologici.(A-F) Colorazione con ematossilina ed eosina delle fette di tessuto della sezione trasversale del ventricolo sinistro raffiguranti l'ipertrofia dei cardiomiociti (× 200).(A) controllo;(B) trattato di controllo con AM 200;(C) HF/HG/STZ;(D) HF/HG/STZ + metformina;(E) HF/HG/STZ + AM 100;(F) HF/HG/STZ + AM 200. Le frecce in (C) indicano l'ipertrofia dei cardiomiociti.(G) Il grafico a barre mostra l'analisi quantitativa dell'area della sezione trasversale.I risultati sono rappresentati come media ± SD e sono stati analizzati utilizzando l'ANOVA unidirezionale seguita dall'analisi post-hoc di Tukey.I valori sono considerati significativamente diversi a p < 0,05.*p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto al controllo e al controllo trattati con alfa-mangostina.#p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 100.Figura 4 Effetti dell'alfa-mangostina sulla fibrosi cardiaca.(A–F) Colorazione tricromica di Masson per la fibrosi delle fette di tessuto della sezione trasversale del ventricolo sinistro.La fibrosi è indicata da un'area blu rispetto al miocardio rosso (×200).La somministrazione di HF/HG/STZ per 11 settimane ha notevolmente migliorato il tessuto fibrotico nel miocardio [C].Il trattamento con metformina e alfa mangostina [DF] ha ridotto il tessuto fibrotico nel miocardio in modo simile a quello dei ratti di controllo [A e B].Figura 3 Effetti dell'alfa-mangostina sui cambiamenti istopatologici.(A-F) Colorazione con ematossilina ed eosina delle fette di tessuto della sezione trasversale del ventricolo sinistro raffiguranti l'ipertrofia dei cardiomiociti (× 200).(A) controllo;(B) trattato di controllo con AM 200;(C) HF/HG/STZ;(D) HF/HG/STZ + metformina;(E) HF/HG/STZ + AM 100;(F) HF/HG/STZ + AM 200. Le frecce in (C) indicano l'ipertrofia dei cardiomiociti.(G) Il grafico a barre mostra l'analisi quantitativa dell'area della sezione trasversale.I risultati sono rappresentati come media ± SD e sono stati analizzati utilizzando l'ANOVA unidirezionale seguita dall'analisi post-hoc di Tukey.I valori sono considerati significativamente diversi a p < 0,05.*p < 0,05 HF/HG/STZ rispetto al controllo e al controllo trattati con alfa-mangostina.#p < 0,05 HF/HG/STZ vs HF/HG/STZ + AM 100.Figura 4 Effetti dell'alfa-mangostina sulla fibrosi cardiaca.(A–F) Colorazione tricromica di Masson per la fibrosi delle fette di tessuto della sezione trasversale del ventricolo sinistro.La fibrosi è indicata da un'area blu rispetto al miocardio rosso (×200).La somministrazione di HF/HG/STZ per 11 settimane ha notevolmente migliorato il tessuto fibrotico nel miocardio [C].Il trattamento con metformina e alfa mangostina [DF] ha ridotto il tessuto fibrotico nel miocardio in modo simile a quello dei ratti di controllo [A e B].Molti studi hanno riportato che l'alimentazione ad alto contenuto di grassi e di glucosio continuata mediante iniezione di streptozotocina a basso dosaggio (HF/HG/STZ) in animali da esperimento può causare insulino-resistenza e lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2.19-21 Insulino-resistenza, che è un fattore predisponente per la malattia aterogenica può causare vari tipi di malattie nell'uomo come ipertensione, diabete mellito di tipo 2, malattie cardiovascolari, ipertrigliceridemia, obesità e aumento di peso.Pertanto, la riduzione dei livelli di insulina endogena è un passo molto importante per superare le malattie legate all'insulino-resistenza.22,23 Analogamente a studi precedenti, abbiamo anche dimostrato che l'alimentazione ad alto contenuto di grassi e di glucosio per 8 settimane e l'iniezione di STZ a basse dosi ( HF/HG/STZ) ha causato un aumento dei livelli di glucosio plasmatico e della resistenza all'insulina come indicato dai valori HOMA-IR.Oltre all'aumento dei livelli di glucosio plasmatico e della resistenza all'insulina, abbiamo anche dimostrato che i ratti HF/HG/STZ mostravano anche ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipertensione e ipertrofia cardiaca e fibrosi, che sono manifestazioni del diabete mellito di tipo 2.Il risultato principale del presente studio è stato che la somministrazione di alfa-mangostina a dosi di 100 e 200 mg/kg/die non solo ha migliorato l'ipertrofia cardiaca e la fibrosi, ma ha anche attenuato l'aumento dei parametri biochimici associati indotto da HF/HG/STZ.Il diabete è associato a un eccessivo atrofia muscolare e perdita di tessuto a causa dell'indisponibilità di carboidrati come fonte di energia nel diabete.21 Nel presente studio, abbiamo dimostrato che il peso corporeo dei ratti HF/HG/STZ sembrava inferiore rispetto al gruppo di controllo, sebbene l'assunzione di cibo fosse maggiore nei ratti HF/HG/STZ.Tuttavia, la somministrazione di alfa-mangostina e metformina ha riportato il peso corporeo quasi alla normalità.Abbiamo anche dimostrato che la somministrazione di alfa-mangostina può migliorare l'HOMA-IR simile alla metformina, il che ha dimostrato che l'alfa-mangostina può migliorare la sensibilità all'insulina con il risultato di una diminuzione dei livelli di glucosio plasmatico.Precedenti studi hanno riportato che il diabete è associato a livelli elevati di AST, ALT, BUN e acido urico nel siero dei diabetici ed è strettamente correlato all'aumento delle complicanze del diabete come la cardiomiopatia.24-27 Vozarova et al (2002) hanno dimostrato che livelli elevati di ALT nel siero sono associati a una ridotta sensibilità all'insulina epatica.28 Ghimire et al (2018) hanno anche descritto un aumento significativo di ALT e AST tra i pazienti con diabete mellito;quindi una diagnosi e una gestione appropriate dei parametri epatici anormali possono evitare la morbilità e la mortalità correlate al fegato nella popolazione diabetica.29 In effetti, l'insulino-resistenza causerà la lipolisi, causando così l'accumulo di acidi grassi non esterificati, che è noto per essere direttamente tossico per epatociti che aumenteranno ulteriormente le transaminasi sieriche e diminuiranno la capacità di sintesi nel fegato.30 Elevate attività delle aminotransaminasi sieriche sono anche un segnale comune di malattie cardiovascolari osservate nelle persone con diabete.31 Oltre ad aumentare i livelli sierici di AST e ALT che sono stati segnalati per aumentare l'incidenza di malattie cardiovascolari, un aumento dell'acido urico sierico e BUN è anche un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari e la sindrome metabolica.5,6 Chen et al (2016) hanno suggerito che i livelli sierici di acido urico potrebbero essere un importante fattore di rischio per ALT elevata.5 Infatti, l'insulino-resistenza non provoca solo iperinsulinemia, che a sua volta porta alla diminuzioned escrezione renale di acido urico sierico, ma rende anche gli epatociti vulnerabili al danno come è dimostrato dall'aumento delle transaminasi sieriche.32,33 Recentemente, Lee JH (2019) ha riportato che l'iperuricemia è anche associata all'ipertensione nei bambini e negli adolescenti.34 Da quanto sopra risultati, si può concludere che esiste un'associazione tra iperuricemia e aumento delle transaminasi sieriche con un aumentato rischio di disturbi cardiovascolari nei diabetici.Simile a studi precedenti, abbiamo anche dimostrato che HF/HG/STZ ha causato un aumento sierico di AST, ALT, acido urico e BUN rispetto al controllo e al controllo trattato con i gruppi alfa-mangostina.L'aumento dei livelli sierici di AST, ALT, acido urico e BUN causato da HF/HG/STZ è stato ridotto dopo la somministrazione di alfa-mangostina e metformina.La stabilizzazione di questi livelli enzimatici e parametri renali da parte dell'alfa-mangostina era un'evidente indicazione del miglioramento dello stato funzionale del fegato e dei reni.I cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche dei lipidi, in particolare l'ipertrigliceridemia e l'ipercolesterolemia sono anche le complicanze più frequenti che portano a malattie cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito.4 Nel presente studio, abbiamo dimostrato che mentre il colesterolo totale e i trigliceridi sierici erano significativamente aumentati nello SC/ Il gruppo HG/STZ, la somministrazione di alfa-mangostina e metformina li ha ridotti.Infatti, la causa dell'ipertrigliceridemia e dell'ipercolesterolemia è dovuta all'insulino-resistenza nel tessuto adiposo che porta ad un aumento dell'idrolisi intracellulare dei trigliceridi e al rilascio di acidi grassi in circolo.22Molti studi hanno dimostrato che il diabete è strettamente correlato alla fibrosi miocardica e all'ipertrofia dei cardiomiociti.La fibrosi miocardica si riscontra spesso anche negli esami di risonanza magnetica cardiaca in pazienti con diabete senza una storia di precedente infarto del miocardio;ciò illustra la presenza di eventi coronarici silenti nei diabetici.35,36 Una delle cause della fibrosi cardiaca nei diabetici è l'attivazione della via immunitaria e l'induzione di citochine proinfiammatorie.37 L'infiltrazione di cellule infiammatorie nei cardiomiociti scatenerà ipertensione, aterosclerosi, ischemia miocardica , e insufficienza cardiaca cronica,38 che a sua volta coinvolgono danni al tessuto cardiaco e inducono significativamente disfunzioni cardiache.39 In effetti, l'iperglicemia è considerata un fattore importante nell'insorgenza di infiammazione di basso grado nel diabete mellito.Questa infiammazione indurrà quindi la sovraespressione di citochine inclusi TNF-α e MCP-1.38,40 Nel presente studio, abbiamo mostrato un aumento del rapporto LVW-to-BW nel gruppo HF/HG/STZ che indica ipertrofia cardiaca che è stata confermata anche con esame istopatologico come un'elevata dimensione dell'area della sezione trasversale del miocita, mentre dopo la somministrazione di alfa-mangostina e metformina, i segni di cui sopra sono stati migliorati, sebbene solo alfa-mangostina alla dose di 100 mg/kg/giorno che mostrano una differenza significativa rispetto a quella del gruppo HF/HG/STZ, che indicano che non vi è dose-dipendenza di alfa-mangostina nel processo di fibrosi cardiaca e ipertrofia.Abbiamo anche osservato un aumento della pressione sanguigna nel gruppo HF/HG/STZ significativamente rispetto al controllo e al controllo trattato con i gruppi alfa-mangostina e significativamente ridotto dall'alfa-mangostina in entrambe le dosi e metformina.Per esplorare la presenza o l'assenza di fibrosi nel cuore, abbiamo eseguito un esame istopatologico con la colorazione tricromica di Masson.Gli autori non segnalano altri conflitti di interesse in questo lavoro.Endocrinolo anteriore (Losanna).Lancetta.Curr Pharm Des.Ris. CircoMed di post-laureaN inglese J Med.Cura del diabete.Lancetta.J Res Med Sci.1980.1995.Tossico alimentare chimico.Diabetologia.Metodi.J Med Assoc Thai.Biomed Res Int.JClin Invest.Trombo arteriosclero Vasc Biol.Clin Chim Acta.Cureo.J Mol endocrinolo.Tossico alimentare chimico.Diabete.Diabete Res Clin Pract.Sono J Physiol.Curr Opin Lipidol.coreano J Pediatr.Circolazione.Circolazione.Int J Mol Sci.Endocrinologia.Nat Rev Endocrinolo.Biomed Res Int.Am J Physiol Heart Circ Physiol.Scienza.Accedendo all'opera accetti i Termini.Le opinioni espresse in tutti gli articoli qui pubblicati sono quelle degli autori specifici e non riflettono necessariamente le opinioni di Dove Medical Press Ltd o dei suoi dipendenti.Tutti i diritti riservati.Registrato in Inghilterra e Galles.Se accetti il ​​nostro utilizzo dei cookie e il contenuto della nostra Informativa sulla privacy, fai clic su "accetta".